Warnbriefe von Pharmaunternehmen decken CGMP-Versagen auf

Aktuelle gute Herstellungspraktiken (CGMPs) sind der Eckpfeiler der Arzneimittelsicherheit. Dennoch tun sich viele Pharmahersteller in diesem Bereich noch schwer. Tatsächlich verweisen 30 Prozent der im ersten Halbjahr 2022 von der FDA ausgestellten Warnschreiben auf Verstöße gegen CGMP (Quelle: FDA.gov).

Die Warnschreiben der FDA enthalten zahlreiche bei Inspektionen festgestellte Verstöße, darunter verschmutzte Produktionsbereiche, unleserliche Aufzeichnungen und rostige Geräte. Diese Verstöße stellen zwar schwerwiegende Mängel dar, lassen sich aber relativ leicht identifizieren und beheben.

Andere CGMP-Verstöße können für Unternehmen jedoch schwieriger zur Zufriedenheit der FDA zu beheben sein. Dazu gehören unzureichende Ursachenanalysen, unvollständige schriftliche Verfahren zur Produktions- und Prozesskontrolle sowie das Fehlen geeigneter Lieferantenkontrollen. Diese Probleme sind für die FDA inakzeptabel und bergen Risiken für die Verbrauchersicherheit, die sowohl die Rentabilität als auch den Ruf schädigen können.

In diesem Artikel betrachten wir einige der am häufigsten in den jüngsten Warnschreiben der Pharmaindustrie genannten Mängel und die Rolle des Qualitätsmanagementsystems (QMS) als wesentliches Mittel zur Minimierung des Risikos von Qualitätsproblemen und Warnschreiben.

Dokumentenverwaltungsverfahren

Das Versäumnis, schriftliche Verfahrensanweisungen zu erstellen und aufrechtzuerhalten, ist ein häufig genannter Verstoß in aktuellen Warnschreiben der Pharmaindustrie. In den Warnschreiben werden schriftliche Verfahrensanweisungen als fehlend oder unzureichend für kritische Bereiche bezeichnet, wie beispielsweise:

• Stabilitätstestprogramme
• Hygiene- und Gerätewartungsverfahren
• Produktions- und Prozesskontrolle
• Prävention mikrobiologischer Kontamination
• Vorbereitung von Produktions- und Kontrollprotokollen

Qualitätsmanagement-Perspektive: Ein modernes Qualitätsmanagementsystem (QMS) können Pharmaherstellern helfen, diese Zitate zu vermeiden, indem sie Zentralisierung der Dokumentation und ProzesskontrolleEin unternehmensweites QMS (EQMS) erleichtert die Abfrage von Dokumentationslücken. Darüber hinaus können Unternehmen Dokumentaktualisierungen mit Schulungsanforderungen für Mitarbeiter verknüpfen, um nachzuweisen, dass die Mitarbeiter über die für ihre Aufgaben erforderlichen Kenntnisse verfügen.

Unzureichende Untersuchungen

Das Fehlen angemessener Untersuchungen war ein weiterer wichtiger Grund für die Warnschreiben der FDA an Arzneimittelhersteller im ersten Halbjahr 2022. Die FDA fordert insbesondere Untersuchungen zu Testergebnissen, die außerhalb der Spezifikation liegen (OOS).

Zu den festgestellten Problemen zählen beispielsweise:

• Versäumnis, alle potenziellen Problemquellen zu untersuchen, z. B. die Zuschreibung von OOS-Ergebnissen (Abweichungen) auf Analystenfehler ohne weitere Fragen
• OOS-Ergebnisse auf Geräteprobleme zurückführen, ohne neue Kontrollen zu implementieren, um das Problem in Zukunft zu verhindern
• Fehlende rechtzeitige Untersuchung von OOS-Ergebnissen, wodurch potenziell gefährliche Produkte weiterhin freigesetzt werden können
• Versäumnis, alle potenziell betroffenen Chargen zu untersuchen und zu kontrollieren

Die FDA hat detaillierte Leitlinien herausgegeben zu Untersuchung von OOS-Ergebnissen, die Herstellern bei der Vermeidung dieser Probleme helfen können. Andernfalls steigt leider die Wahrscheinlichkeit, dass die Probleme weiterhin bestehen bleiben, von denen einige ein hohes Risiko darstellen können.

Qualitätsmanagement-Perspektive: Ein EQMS nutzt Best-Practice-Workflows, um Untersuchung jeglicher Qualitätsereignisse und Probleme in einem kontrollierten Prozess. Problemlösungstools innerhalb des QMS können sein Entscheidungsbäume, 8D, Fehlermöglichkeits- und Einflussanalyse (FMEA)und die 5 Warum Methode. Darüber hinaus integriert ein EQMS die Ursachenanalyse und CAPA Prozesse zur Schließung von Qualitätsproblemen. Darüber hinaus verfügt das System über Kontrollen, die die Analyse präventiver Maßnahmen zur Reduzierung zukünftiger Risiken erleichtern.

Pflege und Schutz von Aufzeichnungen

Die Einhaltung der Anforderungen an die Dokumentationsführung ist ein häufiges Thema in aktuellen Warnschreiben. Die FDA verlangt, dass die Dokumentation zuordenbar, lesbar, zeitnah, original, genau, vollständig, konsistent, dauerhaft und verfügbar ist (ALCOA+-Prinzipien der Datenintegrität). Im Allgemeinen wird davon ausgegangen, dass unzureichende Dokumentationspraktiken direkte Auswirkungen auf die Datenintegrität haben.

Zu den spezifischen Zitaten in den Warnschreiben der FDA zu Arzneimitteln zählen beispielsweise:

• Fehlende oder unvollständige Chargenproduktionsprotokolle
• Produktionslogbücher mit herausgerissenen Seiten
• Vernichtung von Chargenprotokollen, auch während das Produkt noch im Vertrieb ist
• Unvollständige Aufzeichnungen
• Unterlagen ohne Kontrollstempel und aktuelle Kopien
• Führen schriftlicher Aufzeichnungen über Kalibrierungsprüfungen und Geräteinspektionen

Qualitätsmanagement-Perspektive: Papieraufzeichnungen und Logbücher sind bekanntermaßen schwer zu kontrollieren und daher häufig Ziel von Beobachtungen und Warnschreiben der FDA. Ein digitales QMS hingegen bietet ein zentrales, kontrolliertes Archiv für die Führung von Produktionsaufzeichnungen gemäß den FDA-Anforderungen. Darüber hinaus trägt die Dokumentenkontrolle zur Aufrechterhaltung der Auditbereitschaft bei – ein zentrales Anliegen, da die Aufsichtsbehörden persönliche Inspektionen wieder aufnehmen.

Datenintegrität

In mehreren Warnschreiben wurden die Hersteller im Jahr 2022 auf schwerwiegende Zweifel hinsichtlich der Datenintegrität hingewiesen.

Beispiele für konkrete Zitate in den Warnschreiben der FDA zu Arzneimitteln sind:

• Nicht genaue Aufzeichnung oder Überprüfung aller experimentellen Daten, was zu falschen Berechnungen führt
• Fehlende geeignete Kontrollen für den Zugriff auf Computersysteme, die das Löschen und Ändern von Daten ermöglichen
• Fehlende Qualitätssicherungsprüfung der Originallaboraufzeichnungen
• Produktfreigabe ohne Überprüfung der Prüfpfade
• Elektronische Sicherheitsprobleme, wie z. B. ein Master-Computer-Login und ein Passwort
• Direkte Verfälschung von Daten durch einen Analysten über mehrere Jahre hinweg, wobei die Person völlig willkürliche Werte eingab, um eine erneute Probenverarbeitung zu vermeiden
• Keine Dokumentation der Probenaufbereitung
• Verwendung nicht validierter Tabellenkalkulationen zur Berechnung der fertigen Testergebnisse

Qualitätsmanagement-Perspektive: Während die digitale Datenerfassung auf dem Vormarsch ist, Führung von Aufzeichnungen im Einklang mit ALCOA+ Die Einhaltung der Grundsätze der Datenintegrität bleibt eine zentrale Herausforderung. Ein EQMS bietet gegenüber Tabellenkalkulationen mit berechtigungsbasiertem Zugriff auf Datensätze einen Vorteil. Darüber hinaus bietet ein EQMS einen vollständigen Prüfpfad für Zugriffe, Änderungen und Genehmigungen als Nachweis der FDA-Konformität.

Qualitätsmanagement von Lieferanten

Auftragshersteller (CMOs) benötigen von jedem Hersteller in jeder Branche ein hohes Maß an Kontrolle. Die pharmazeutische Lieferkette kann jedoch bei schlechtem Management schwerwiegende Folgen haben. Daher ist es nicht verwunderlich, dass die FDA sich auf die Aufdeckung risikoreicher Praktiken bei der Lieferantenqualität konzentriert. In mehreren Fällen wurde in den Warnschreiben der Pharmaindustrie auf mangelhafte Praktiken bei der Überprüfung der Identität von Arzneimittelbestandteilen hingewiesen. Der Marktüberstürztheit muss durch ein einheitliches Qualitätsprotokoll der Lieferanten entgegengewirkt werden.

Zu den spezifischen Zitaten in den Warnschreiben der FDA zu Arzneimitteln zählen beispielsweise:

• Test von Glycerin auf Diethylenglykol, eine giftige Chemikalie, die weltweit mit tödlichen Vergiftungen in Verbindung gebracht wird
• Test von Ethylalkohol auf Methanol, eine giftige Chemikalie, die weltweit mit tödlichen Vergiftungsfällen in Verbindung gebracht wird
• Fehlende Validierung und Feststellung der Zuverlässigkeit von Lieferantentestanalysen
• Nichtprüfung jeder eingehenden Materialcharge
• Akzeptanz von Lieferantentestergebnissen ohne Überprüfung
• Nichtqualifizierung der Vertragslabore

Qualitätsmanagement-Perspektive: Das Lieferantenqualitätsmanagement innerhalb des QMS kann Herstellern helfen, die Qualität eingehender Produkte und die Sicherheit der Endprodukte sicherzustellen. Lieferantenqualitätsmanagementprozesse kann den Prozess der Prüfung eingehender Chargen und der Verfolgung wichtiger Kennzahlen automatisieren. Darüber hinaus können Tools wie Lieferanten-Scorecards Bereitstellung einer standardisierten Methode zur Lieferantenqualifizierung und Pflege der entsprechenden Aufzeichnungen zum Nachweis der Konformität. Schließlich wird eine automatisierte Dokument Die Managementlösung innerhalb des QMS bietet Kontrollen für Lieferantenqualitätsvereinbarungen und digitale Nachweise zur Unterstützung zertifizierter Lieferantenprogramme.

Fazit

Der vielleicht beunruhigendste Aspekt der jüngsten Warnschreiben ist, dass viele der genannten Punkte wiederholte Verstöße darstellen. Dies unterstreicht, wie wichtig die Automatisierung und Vernetzung von Qualitätsabläufen zur Risikominimierung ist. Kontrollierte Prozesse innerhalb einer zentralen Qualitätsplattform können die FDA-Compliance verbessern und zu weniger Warnschreiben von Pharmaunternehmen führen.

Angesichts der regulatorischen Vorgaben und des Marktwettbewerbs haben Unternehmen mit einem unternehmensweiten QMS einen entscheidenden Vorteil, wenn es darum geht, Warnschreiben der FDA zu vermeiden. Nur durch verbesserte Methoden zur Wahrung der Datenintegrität, beschleunigte Untersuchungen, die Validierung der Lieferantenqualität und die Zentralisierung des Datensatzmanagements können Hersteller Produkte schneller auf den Markt bringen, mit weniger Rückrufen, weniger Problemen mit der Patientensicherheit und niedrigeren Qualitätskosten.

Über den Autor

Stephanie Ojeda ist Leiterin des Produktmanagements für die Life-Science-Branche bei AssurX. Stephanie verfügt über mehr als 15 Jahre Erfahrung in leitenden Funktionen der Qualitätssicherung in verschiedenen Branchen, darunter Pharma, Biotechnologie, Medizintechnik, Lebensmittel und Getränke sowie Fertigung.